日前，由南京金陵醫院秦叔逵教授領銜的國家ⅰ類新藥研究成果卡列珠單抗聯合阿帕替尼一線治療晚期肝癌的全球多中心，隨機對照ⅲ期研究在歐洲醫學腫瘤學會年會上發布ESMO年會是歐洲最有聲望和影響力的腫瘤學會議之一每年，ESMO會議的新研究和新進展都會吸引全世界學者的目光經過今年組委會的嚴格篩選和評審，該研究成果從全球近3400份投稿中脫穎而出，成功入選2022ESMO年會口頭報告研究結果證實，恒瑞醫藥自主研發的1.1類新藥卡列珠單抗聯合阿帕替尼一線治療晚期肝癌，臨床獲益顯著，安全性可耐受中位總生存期為22.1個月，中位無進展生存期為5.6個月，可降低疾病進展或死亡風險高達48.0%，甚至使世界一線晚期肝癌

南京醫院的秦叔逵教授就ESMO會議做了口頭報告。

原發性肝癌是世界范圍內常見的消化系統惡性腫瘤根據GLOBOCAN 2020發布的數據，肝癌是全球第六大常見腫瘤，死亡率第三高中國是肝癌的高發區，發病率和死亡率約占世界的50%因為肝癌的發病具有隱蔽性，大部分患者初診時已是晚期在很長一段時間內，晚期肝癌的系統治療一直停留在瓶頸期，直到出現了靶向與免疫的結合雖然新的聯合治療在一定程度上提高了晚期肝癌患者的生存時間，但仍有改進的空間晚期肝細胞癌患者迫切需要更有效和更易獲得的治療方案

這份口頭報告顯示了一項隨機，對照，開放，國際多中心III期臨床研究的數據，該研究將卡列珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼與索拉非尼作為晚期肝細胞癌的一線治療進行了比較詳細數據顯示，根據RECIST v1.1由盲獨立影像審查委員會評估的中位無進展生存期在卡雷珠單抗+阿帕替尼組和索拉非尼組中分別為5.6個月和3.7個月，HR. 0.0001與索拉非尼組相比，卡雷珠單抗聯合阿帕替尼可降低疾病進展或死亡的風險高達卡列珠單抗聯合阿帕替尼的中位總生存期達到22.1個月，可將死亡風險降低38%卡力珠單抗聯合阿帕替尼組的客觀緩解率為25.4%，明顯高于索拉非尼組的5.9%在所有緩解的患者中，最長的緩解持續時間出現在卡列珠單抗聯合阿帕替尼組，超過25.9個月安全性方面，卡列珠單抗聯合阿帕替尼治療總體耐受性良好，大部分不良反應不嚴重且可控本研究的總體安全性數據與所研究藥物的已知安全性特征一致，未發現新的特殊安全性信號

SHR—1210—III—310國際多中心臨床研究首席研究員，南京金陵醫院秦叔逵教授說:這項研究匯集了全球13個國家和地區95個研究中心的集體智慧和重要貢獻共有543名患者入選研究，設計科學，質量控制嚴格，數據詳實成為國際上首個也是唯一一個將PD—1單克隆抗體聯合口服抗血管靶向小分子酪氨酸激酶抑制劑作為晚期肝癌患者一線治療的大規模III期重點注冊臨床研究，并取得了整體成功，即預期的陽性結果Karelizumab 和阿帕替尼治療晚期肝癌患者的‘雙艾’聯合方案在共同主要研究終點的總生存期和無進展生存期方面顯示出顯著的臨床獲益，亞組分析顯示不同亞組人群均可從中獲益，且安全性可控，耐受性良好因此，雙艾方案必將為全球晚期肝癌患者的一線治療提供一種更有效，更便捷的新治療選擇

ESMO委員會委員，ESMO指南指導委員會委員，ESMO肝細胞癌管理臨床實踐指南協調員Arndt Vogel教授指出:最近幾年來，我們在肝細胞癌的系統治療方面取得了很大進展這主要是由于引入了基于IO的聯合治療基于Imbrave150研究，Atezo/Bev聯合治療目前被推薦為一線標準治療可是，雖然我們已經取得了很大的進展，但仍有很大的需求未得到滿足，以改善肝細胞癌患者的結果肝細胞癌仍然是一種破壞性疾病，中位總生存期不到2年，并且不是所有患者都適合Atezo/Bev聯合治療Karelizumab聯合阿帕替尼將是一線批準療法的一個有意義和有效的替代方案

恒瑞醫藥全球R&D總裁張連山博士表示:SHR—1210—III—310研究能夠取得成功，藥物本身的特性是重要因素之一本研究選用了恒瑞醫藥自主研發的新藥甲磺酸阿帕替尼片和注射用卡瑞珠單抗兩藥合用具有協同機制，優勢互補目前，卡雷珠單抗聯合阿帕替尼的治療策略已在肝細胞輔助治療和TACE等領域的III期臨床研究中進一步開展，研究成果也值得期待未來，恒瑞醫藥將深入實施科技創新和國際化雙輪驅動戰略，不斷加強創新藥物的臨床研究和應用，穩步推動以‘雙愛’為代表的自主創新產品積極走向國際，為臨床急需提供更多更好的解決方案，服務健康中國，造福全球患者

作為一家專注于藥物創新的國際藥企，恒瑞醫藥最近幾年來穩步將包括雙艾組合在內的中國創新藥推向國際市場ESMO會議上展示的SHR—1210—III—310研究也是恒瑞醫藥推動的首個國際多中心III期臨床研究基于該研究，carelizumab治療中晚期肝癌的適應癥也被FDA認定為孤兒藥，有望在后續研發和商業化中享受政策支持目前，卡瑞珠單抗聯合阿帕替尼一線治療過去未接受系統治療的不可切除或轉移性肝癌患者的上市許可申請已被中國國家醫藥產品監督管理局受理，恒瑞醫藥已啟動向FDA提交上市許可申請前的準備工作

最近幾年來，恒瑞醫藥大力推進科技創新和國際化戰略公司先后在連云港，上海，成都，美國，歐洲設立R&D中心或分支機構，打造了超過5000人的大規模，專業化，全方位的全球R&D團隊目前，公司已批準11個創新藥上市，60多個創新藥正在臨床開發中國內外開展臨床研究260余項，其中國際臨床試驗近20項

SHR—1210—III—310是一項隨機，對照，開放，國際多中心的III期臨床研究，涉及卡列珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼與索拉非尼在晚期肝細胞癌一線治療中的比較，涵蓋全球95個研究中心旨在評價卡列珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼一線治療晚期HCC的療效和安全性，并與索拉非尼進行比較

研究中包括的主要人群是年齡≥18歲且通過組織病理學或細胞學診斷的HCC患者過去沒有接受過任何系統的HCC治療，巴塞羅那臨床肝癌分類為B期或C期，Child—Pugh肝功能a級，g分:0 ~ 1，根據RECIST v1.1標準，至少有一個可測量的損傷

該研究的主要終點是由盲獨立影像審查委員會根據RECIST v1.1標準評估的總生存期和無進展生存期次要終點包括疾病進展時間，客觀緩解率，疾病控制率和緩解持續時間安全性，藥代動力學和免疫原性分析

表1研究關鍵有效性結果總結

*未達到NR。

結果來自Cox比例風險模型。

單側對數秩檢驗。

使用Clopper—Pearson方法計算95%CI

考慮到隨機化分層，通過Cochran—Mantel—Haenszel檢驗計算p值

注射用Karelizumab已獲批8個適應癥，分別是:2019年5月獲批用于治療至少二線全身化療后復發或難治的經典型霍奇金淋巴瘤，2020年3月批準用于治療既往接受索拉非尼治療和/或奧沙利鉑系統化療的晚期肝癌患者，2020年6月，培美曲塞和卡鉑的組合被批準用于表皮生長因子受體基因陰性突變和間變性淋巴激酶陰性的不可切除局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌的一線治療，以及用于治療以前接受過一線化療的局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌患者2021年4月被批準用于治療既往接受過二線或以上化療且病情進展或不耐受的晚期鼻咽癌患者，2021年6月，批準順鉑和吉西他濱聯合用于局部復發或轉移鼻咽癌患者的一線治療，2021年12月，批準紫杉醇聯合順鉑一線治療不能切除的局部晚期/復發或轉移性食管鱗狀細胞癌患者，紫杉醇聯合卡鉑一線治療局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌

甲磺酸阿帕替尼片是國家十一五和十二五重大新藥創制專項重點產品，已獲批兩個適應癥，分別是:2014年10月批準作為單藥用于治療至少兩種全身化療后出現進展或復發的晚期胃腺癌或胃食管結合部腺癌患者，2020年12月，單一藥物被批準用于治療在過去接受至少一線系統性治療后失敗或不耐受的晚期肝細胞癌患者。

基于秦叔逵教授領導的AHELP研究成果，2020年底阿帕替尼獲批中國晚期肝癌二線及以上治療適應癥，并以1A級證據和I級專家推薦寫入CSCO 2020年和2022年原發性肝癌診療指南。

參考資料:

LBA35 Camrelizumb加rivoceranib 與sorafenib 作為不可切除肝細胞癌的一線治療:一項隨機III期試驗ESMO 2022

Hyuna Sun，Jacques Ferlay，Rebecca L. Siegel，等，《2020年全球癌癥統計》。癌癥臨床雜志2021，71:209—249

原發性肝癌診斷和治療指南。CSCO 2020